Lipid-baserede lægemiddelformuleringer
Mange lægemiddelstoffer, og især nye lovende farmakologisk aktive stoffer, er tungt opløselige i vand. Derfor kræves der egnede formuleringsprincipper for at udvikle et lægemiddel, som muliggør sikker anvendelse, forøget biotilgængelighed eller en bedre terapeutisk effekt. Lipid-baserede lægemiddelformuleringer, som kan fremstilles ud fra fysiologiske stoffer såsom fosfolipider og fedt, er en interessant og fleksibel strategi for at opnå en velegnet formulering til tungt vandopløselige lægemiddelstoffer.
Min hovedforskningsinteresse er kolloidale lipid carriers (figur 1), dvs. lipidbaserede partikler, som er så små, at de ikke kan ses i lysmikroskopi. Pga. deres lille størrelse kan disse partikler injiceres intravenøst. Ud over opløsning af tungt vandopløselige stoffer i en vandig formulering, kan der også opnås en mere specifik lægemiddelvirkning samt en (mulig) reducering af bivirkninger (drug targeting). En omfattende karakterisering er forudsætning for udvikling af kolloidale dispersioner som lægemidler. Udover partikelstørrelsen og morfologi er stabiliteten og frigivelsen af lægemidlerne i fysiologiske medier af største betydning.
Figur 1: Eksempler af lipid-nanocarrier fremstillet af polære (liposomer og kubiske nanopartikler) og upolære (nanoemulsioner og faste lipid-nanopartikler) lipider.
Asymmetrisk flow felt-flow fraktionering (asymmetrical flow field-flow fractionation, AF4, figur 2A) er en fleksibel separationsmetode, som dækker hele det kolloidale størrelsesområde. Ved tilkobling af forskellige detektorer (MALS, dRI, UV/Vis), muliggør teknikken en omfattende karakterisering af kolloidale dispersioner. Ud over akkurate partikelstørrelsesbestemmelser (figur 2B), kan der opnås informationer om partikelmorfologi, yderligere kolloidale strukturer, som ofte dannes pga. overskud af emulgator i lipid-nanopartikel dispersioner, samt stabilitet og frigivelse af inkorporerede lægemiddelstoffer i fysiologisk relevante medier såsom serum.
Figur 2: Asymmetrisk flow felt-flow fraktionering. (A) Separationen finder sted i en tynd kanal, hvor der anvendes en tværstrøm lodret på den paraboliske kanalstrøm. Afhængig af partikelstørrelsen akkumuleres partikler i forskellige afstand over membranen. Større partikler findes tættere på membranen, som fører til en langsommere bevægelse i kanalen. (B) Separation og størrelsesanalyse af en blanding af polystyren-nanopartikler (nominelle diametre 50, 100, 200 og 300 nm).
Yderligere samarbejder jeg med Jonathan Brewer (BMB) på (trans)dermal lægemiddelanvendelse. Lægemiddelanvendelse på huden er attraktivt, da det er nemt og smertefrit at administrere lægemidler på huden. Hudens barriereegenskaber repræsenterer dog en betydelig udfordring, især hvis der tilstræbes en systemisk effekt. Ud over fysiske metoder (mikronåle og laser perforering), undersøges lipid-baserede formuleringer (vesikler med deformerbare membraner og kubiske nanopartikler) med henblik på at øge lægemiddelstofpenetration i huden. Desuden arbejder vi med organtypiske hudmodeller, og vi har lige genoptaget kultivering af REK organtypisk kultur (ROC, figur 3). Under forudsætning af stabile barrieregenskaber er disse celledyrkede hudmodeller velegnet til undersøgelser af lægemiddelstofpenetration og vurdering af nye formuleringer.
Figur 3: Kultivering af REK organtypisk kultur (til venstre) og lysmikroskopiske billeder af human (i toppen) og ROC (i bunden) epidermis.
