 |
Henrik Ditzel Forskningsleder, dr.med. Ph.D. Professor, overlæge Tlf.: 6550 3781 Mobil 6011 3781 Email: hditzel@health.sdu.dk |
PROTEOMANALYSER AF METASTASE-ASSOCIEREDE MARKØRER
Nye cancer-assocerede markører bliver identificeret ved brug af kvantitativ proteomanalyse. Ét projekt fokuserer på at identificere nye celleoverfladeproteiner, som udtrykkes forskelligt på metastaserende sammenlignet med ikke-metastaserede brystcancerceller. Disse proteiner influerer muligvis på brystcancercellers evne til at metastasere og kunne have nytte som terapeutiske mål. Proteinerne identificeres ved membranoprensning, mærkning og kvantitative massespektrometrianalyser. En række interessante metastase-associerede overfladeproteiner er blevet identificeret, og disse proteiners kliniske relevans evalueres ved at bruge et stort udvalg af vævsbiopsier fra brystcancerpatienter med velkarakteriseret medicinsk historie og opfølgning. I et andet proteomisk studie undersøger vi nye overflademarkører associeret med brystcancer stamceller, da der er en knaphed på sådanne markører.
Endelig studerer vi de posttranslatoriske modifikationer, såsom fosforyleringer og glykosyleringer, der har ændret udtryk i metastatiske vs. ikke-metastatiske celler eller i brystkræftceller der er resistente overfor endokrin behandling. Klik her, 2, 3 og 4.
TUMOR-INITIERENDE/CANCER STAMCELLER I BRYSTCANCER
Nyere studier tyder på at der i en tumor findes et hierarki af celle populationer der hver i sær har unikke biologiske egenskaber og at tumorer udvikles fra og vedligeholdes a en subpopulation af celler der kun udgør en lille fraktion af tumoren. Disse tumor-initierende celler, som også kaldes cancer stamceller, kan ved brystkræft delvis identificeres ud fra markørerne CD44+/CD24-/low og disse celler er beriget i den såkaldte triple-negative brystkræft subtype. Ved hjælp af enkelt celle kloning har vi etableret et panel af celler linier, der enten har den tumor-initierende eller en mere differentierede celle phenotype. Vi studerer disse cellers følsomhed overfor kemoterapi, deres evne til at danne tumorer i mus, deres evne til at danne mammasphere in vitro, og endelig deres association med fænomenet epithelial-til-mesenchymal transition (EMT). klik her.
PRÆDIKTION AF ENDOKRIN BEHANDLINGSRESISTENS HOS ER+ BRYSTKRÆFT
Yderligere fokuserer forskningsgruppen på udvikling af prædiktive og prognostiske genekspressions- og miRNA-profiler. Vi er i færd med at konstruere og validere en fokuseret genekspressionsprofil (FGEP) som ved brug af den nye kvantitative real-time Reverse Transcriptase PCR (qRT-PCR) teknik kaldet TaqMan® Low Density Array (LDA), kan hjælpe med at forudsige, hvilke østrogenreceptorpositive (ER+) brystcancerpatienter, der vil respondere på endokrin behandling. Klik her og her.
KARAKTERISERING AF BASAL-LIKE BRYSTKRÆFT
I andre genekspressionsstudier fokuserer på en interessant undergruppe af brystcancer kaldet medullær brystcancer, som på trods af, at den har cytologiske anaplastiske karakteristika og en høj væksthastighed, har en favorabel/god prognose sammenlignet med andre typer invasive brystcancere. På nuværende tidspunkt ved man kun lidt om denne brystcancer subtype på det molekylære niveau. Ved brug af laser capture mikrodissektion isolerer vi enkeltceller og bestemmer deres genekspression for dermed at skaffe ny indsigt i de specifikke signaltransduktionsveje, som er aktiveret. Medullær brystkræft er bl.a. krakteriseret ved at have et intense infiltration af lymfocytter og plasmaceller. Vore tidligere studier har vist at antistofsvaret produceret af de tumorinfiltrerende lymfoplasmacytiske celler i medullær brystcancer er udløst som følge af forøget apoptose der medføre translokationen af proteolytiske modificerede intracellulære proteiner til overfladen.
CANCER/TESTIS-ASSOCIEREDE PROTEINER
Endelig studerer gruppen cancer/testis-associerede antigener (CTAs), en familie af proteiner indkodet af gener som normalt kun udtrykkes i den humane kimlinie, men også forekommer i forskellige tumorer. Begrænsning af CTA ekspression til de immunprivilegerede normale væv (testiklerne og –mere sjældent– ovarierne) og den relativ høje ekspressionsfrekvens i forskellige typer af cancer, gør dem til attraktive kandidater for cancer-specifik immunterapi. Man ved kun lidt om disse proteiners funktion i normalt og malignt væv. Vore resultater tyder på, at adskillige CTA, så som GAGE og MAGE, spiller en rolle i kimcelle differentiation, linje differentiation af somatiske celler, og kan have betydning for tumorgenesen. klik her.
FREMSTILLING AF HUMANE MONOKLINALE ANTISTOFFER
Humane monoklonale antistoffer udvikles i vores laboratorium ved brug af phage display teknikken og store antistof/phage biblioteker screenes på tumorvæv eller isolerede cancerceller. De tumorassocierede antigener (ofte nye) identificeres og klones, og de monoklonale antistoffers evne til at hindre tumorvækst analyseres. Sådanne klonede humane antistoffer har stort potentiale som diagnostiske og/eller terapeutiske reagenser. Indgivelse af humane cancerassocierede antistoffer til cancerpatienter kan bruges til selektiv cancercelledrab.
Indenfor autoimmunitet studerer vi anti-glucose-6-fosfat-isomerase (GPI) antistof svaret hos individer med reumatiske sygdomme og vi har vist, at forekomsten af anti-GPI antistoffer er associeret med inflammatorisk artrit. I andre forsøg har vi klonet autoantistoffer rettet mod komplementfaktoren C1qfra patienter med Systemisk Lupus Erythematosus (SLE).
NEYE-Fonden har gennem årene støttet Ditzels forskningsgruppe med bevillinger til professor Henrik Ditzel, professor Morten Gjerstorff , lektor Mikkel Green Terp og postdoc Martina Tuttolomondo.