Alfa1-studiet
Vi ønsker at undersøge forekomsten af leverpåvirkning ved den arvelige sygdom: Alfa1-antitrypsinmangel
Leveren står for den primære dannelse af proteinet alfa1-antitrypsin (AAT), som bl.a. har til formål at beskytte lungerne mod udefrakommende irritanter (fx rygning). Ved alfa1-antitrypsinmangel medfører en genetisk fejlkodning at AAT-proteinet bliver ophobet inde i levercellerne og dermed aldrig når frem til lungerne. Men hvad betyder AAT-proteinophobningen for leveren?
Det ønsker vi med alfa1-studiet at blive klogere på.
Alfa1-antitrypsinmangel (AAT-mangel) er en genetisk sygdom med mange forskellige manifestationer; nogle bliver svært lunge- og/eller leversyge, imens andre aldrig opdager at de har sygdommen. Derudover findes der mange undervarianter af AAT-mangel afhængig af ens genetiske profil af genet SERPINA1 (såkaldte genotype). Den ”normale” kopi af genet kaldes M, imens de mest almindelige ”syge” kopier hedder S og Z. Kombinationen af disse kopier ligger til grund for ens genoptype: MM, MS, MZ, SZ, SS, ZZ. Heraf betegnes MS og MZ ofte som bærertilstand, da man som udgangspunkt ikke bliver syg af disse kombinationer. Du kan læse mere generelt om sygdommen på patientforeningens hjemmeside: www.alfa-1.dk.
Om alfa1-studiet
Vi ønsker at kortlægge forekomsten af leversygdom ved alfa1-antitrypsinmangel. Det gør vi ved at indsamle detaljerede spørgeskemaer, samt lever-stivhedsscanninger og blodprøver på deltagere med sygdommen. Disse data bruger vi til at få et indblik i hvem der er og bliver leversyge, samt teste og udvikle bedre metoder til at opspore og kontrollere eventuel leverskade ved alfa1-antitrypsinmangel.
Dernæst ønsker vi på en cellulært niveau at blive klogere på hvorfor leverskaden rammer nogle og ikke andre alfa1-patienter, samt be- eller afkræfte at vores leverscannere er retvisende ved alfa1-antitrypsinmangel. Til disse undersøgelser tilbyder vi interessede deltagere en vævsprøve af leveren.
Da der findes mange undertyper af alfa1-antitrypsinmangel, søger vi for nuværende primært deltagere med genotypen ZZ*.
Behandling af leverskade ved alfa1-antitrypsinmangel
Der er endnu ikke nogen godkendt behandling mod leverskade ved alfa1-antitrypsinmangel, men et nyt medicinsk præparat er ved at blive testet i udlandet. Først skal det dog undersøges om medicinen er sikker, virker og dernæst hvem der eventuelt skal indstilles til behandling. Det er derfor afgørende at kende behovet for en eventuel behandling, hvilket vores undersøgelser vil bidrage til.
Generelt anbefaler vi at man som patient med alfa1-antitrypsinmangel, er bevidst om at ens lever er mere sårbar. Man bør derfor begrænse alkoholforbruget, samt tilstræbe en sund livsstil for at give leveren de bedst mulige forudsætninger.
Deltagelse i alfa1-studiet
Vi søger fortsat deltagere med alfa1-antitrypsinmangel til vores studie. Deltagelsen indebærer ét besøg med:
- Spørgeskemaer
- Blodprøver
- Leverstivhedsscanning (fibroscanning)
Derudover vil du, hvis relevant, blive tilbudt supplerende undersøgelser, som vil foregå en anden dag:
- MR-lever-stivhedsscanning
- Leverbiopsi (levervævsprøve)
Du vil blive grundigt informeret om projektet og undersøgelserne mundtligt og skriftligt inden deltagelse.
For at deltage forudsætter det at du:
- Kendt med alfa1-antitrypsinmangel (genotype ZZ*)
- Over 18 år
- Ikke er gravid
- Ikke er levertransplanteret
Du kan godt deltage, selvom du får substitutionsbehandling for alfa1-antitrypsinmangel.
*) Er du i tvivl om din genotype, er du velkommen til at kontakte os.
Hvad får du ud af det?
Først og fremmest bidrager du til en bedre forståelse af alfa1-antitrypsinmangel, som er en sygdom med fortsat mange ubekendte. Derudover får du selv et detaljeret indblik i din levers helbred og svar på diverse blodprøver.
Resultater – indtil videre
Siden år 2017 har vi ved hjælp af leverstivhedsscanninger og blodprøver undersøgt ca. 90 deltagere med alfa1-antitrypsinmangel (genotyper ZZ og SZ) og bærertilstand (genotype MZ). Deltagerne er blevet scannet ved inklusion, efter 1 og 3 år og resultaterne bruges i et stort europæiske studie med ca. 1300 deltagere i alt. Disse resultater i er i fuld gang med at blive analyseret og du kan læse mere om foreløbige resultater under "Resultater".
Indtil videre har projektet resulteret i flere artikler, som alle er blevet publiceret anerkendte internationale tidsskrifter indenfor international leverforskning. Resumérne kan du læse nedenfor:
1. ”Liver Fibrosis and Metabolic Alterations in Adults With alpha1-antitrypsin Deficiency Caused by the Pi*ZZ Mutation”; Gastroenterology 2019;157:705–719
Resume: Man undersøgte 554 patienter med alfa1-antitrypsinmangel (genotypen ZZ) og raske individer (genotypen MM) uden tidligere kendt leverpåvirkning. Man fandt at ca. 20-25% af patienterne med ZZ genotypen havde påvirket levertal, sammenlignet med ca. 12% af de raske individer (MM). Dertil fandt man at 24% af deltagerne med ZZ havde en forhøjet leverstivhed (fibroscan >7.1 kpa), sammenlignet med 6% af deltagere med MM. Man estimerede således at 20-36% af deltagerne med ZZ havde betydeligt med arvæv i leveren og at dette ikke nødven-digvis hænger sammen med hvor lungesyg man er.
Særligt mandelig deltagere over 50år med påvirkede levertal og ZZ-genotypen er i øget risiko for at have arvæv i leveren
2. “Liver Phenotypes of European Adults Heterozygous or Homozygous for Pi*Z Variant of AAT (Pi*MZ vs Pi*ZZ genotype) and Noncarriers”; Gastroenterology 2020;159:534–548
Resume: Man undersøgte 309 patienter med alfa1-antitrypsinmangel (genotypen ZZ), 419 pati-enter som bærer sygdommen (genotype MZ) og 284 patienter uden alfa1-antitrypsinmangel (genotype MM) med henblik på at kortlægge om også bærer af alfa1-antitrypsinmangel (MZ-deltagerne) var i øget risiko for at udvikle leversygdom. Man fandt at de gængse levertal (blod-prøver) var højere hos deltager over 50år med MZ, sammenlignet med deltagere som ikke var bærer (MM). Dertil fandt man at leverstivheden var forhøjet (fibroscanning over 7.1 kpa) hos 25% af deltagerne med ZZ, 10% af deltagerne med MZ og 4% af deltagerne med MM. Dog fandt man også at det var betydeligt flere med sukkersyge type 2 og overvægt blandt deltagerne med MZ, hvilket kan have påvirket resultaterne.
Man formoder således at bærer af alfa1-antitrysinmangel (MZ) er mere sårbare for at udvikle arvæv i leveren, særligt når de er over 50år og dertil er overvægtige og/eller har type 2 sukker-syge.
3. “Hepatobiliary phenotypes of adults with alpha-1 antitrypsin deficiency"; Gut. 2021 Feb 25:gutjnl-2020-323729
Resume: Ved at sammenholde genetik-, blodprøve- og diagnose-resultater fra det engelske projekt ”UK Biobank” med 482.380 deltagere (heraf 138 med genotype ZZ, 864 med genotype SZ, 1014 med genotype SS og 17.006 med genotype MZ), undersøgte man om forskellige alfa1-antitrypsinmangel-genotyper og bærertilstand (MZ), var relateret til en højere forekomst at leversygdom og forhøjet levertal (blodprøver). Disse resultater sammenholdte man med observerede tendenser fra udvalgte deltagere fra det europæiske alfa1-lever-studiet (i alt 1104 deltagere, heraf 586 med genotype ZZ, 239 med genotype SZ og 279 kontrolpersoner).
I ”UK Biobank” gruppen, fandt man at levertal generelt var forhøjet hos deltagere med de forskellige alfa1-antitrypsinmangel-genotyper. Derudover fandt man deltagere med genotype ZZ havde en 20 gange højere forekomst af leversygdom (arvæv og/eller skrumpelever), imens dette var 3 gange hyppigere hos deltagere med genotype SZ sammenlignet med baggrundsbefolkningen. I alfa1-lever-studiet observerede man at 24% af deltagere med genotype ZZ og 13% af deltagere med genotype SZ havde en forhøjet lever-stivhedsscanning, sammenlignet med 5% af kontrolpersonerne.
Med studiet fremhæver man derfor vigtigheden af at anse alfa1-antitrypsinmangel som en afgørende risikofaktor for at udvikle leversygdom.
I projektet samarbejder vi direkte med følgende afdelinger:
- Radiologisk afdeling, Odense universitetshospital, Danmark.
Udfører og analyserer MR-elastografi scanninger af leveren, samt forestå ultralydsvejledte leverbiopsier, når dette vurderes relevant. - Institut for klinisk medicin, Aarhus Universitetshospital, Danmark.
Bistår radiologisk afdeling med tekniske analyser af MR-elastografi scanningerne. - Klinisk biokemisk afdeling, Odense Universitetshospital, Danmark.
Udtagning og håndtering af blodprøver, samt håndtering af biobank materiale. - Patologisk afdeling, Odense Universitetshospital, Danmark.
Analyse og vurdering af levervævsprøver. - OPEN, Patient Data Explorative Network, Odense universitetshospital, Danmark.
Varetager og supervisere projekt.databasen, hvori data indsamles og opbevares.
Derudover indgår projektet som led i et europæisk samarbejde (konsortium), hvor data fra – indtil videre - 11 Europæiske lande indsamles (se liste nedenfor) af koordinator: Uniklinik RWTH Aachen – Medizinische Klinik III, Klinik für Gastroenterologie, Tyskland. Selve konsortiet kan du læse mere om HER
Andre involverede forskningsenheder:- Tyskland, Universitätsklinikum des Saarlandes – Klinik für Innere Medizin II, Klinik für Gastroenterologie
- Tyskland, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin – Medizinische Klinik für Gastroenterologie, Klinik für Gastroenterologie
- Tyskland, Universitätsklinikum Frankfurt – Medizinische Klinik 1, Klinik für Gastroenterologie,
- Tyskland, Universitätsklinikum Leipzig – Klinik für Gastroenterologie
- Universitätsklinikum Göttingen – Leberzentrum
- Tyskland, Josef-Hospital Delmenhorst – Klinik für Innere Medizin
- Tyskland, University Hospital Munich - Grosshadern – Medizinische Klinik II, Klinik für Gastroenterologie
- Tyskland, University Hospital Wuerzburg - Medical Clinic II, Tyskland
- Tyskland, University Hospital Hannover - Clinic for Gastroenterology and Hepatology
- -Østrig, Medizinische Universität Wien – Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
- -Østrig, Medizinische Universität Innsbruck – Klinik für Innere Medizin I, Klinik für Gastroenterologie
- -Østrig, Uniklinikum Salzburg – Klinik für Innere Medizin I, Klinik für Gastroenterologie
- Schweitz, Hirslanden Klinik Bern – Klinik für Gastroenterologie
- Holland, Radboud University Medical Center Nijmegen – Gastroenterology and Hepatology
- Holland, Leiden University Medical Center Leiden – Gastroenterology and Hepatology, Holland
- Belgien, Leuven University Hospital – Gastroenterology and Hepatology, Belgien
- Spanien, Barcelona Hebron Hospital
- Portugal, Madeira Hospital
- Irland, Dublin, Royal College of Surgeons
- Rumænien, Iuliu Hatieganu University of Medicine and Pharmacy
- Italien, Brescia University Hospital – Gastroenterology Unit, Italien
Ønsker du at deltage?
Er du kendt med alfa1-antitrypsinmangel og ønsker at deltage i projektet, så kontakt Katrine Thorhauge på mail: katrine.holtz.thorhauge@rsyd.dk eller tlf: 24 25 72 64