DFF-bevillinger booster ni forskningsprojekter på SUND

Bevilling: 3.168.000,00 kr.

Hjertekarsygdom er den sygdom i verden der forårsager flest dødfald, hvilket til dels skyldes menneskers manglende evne til at gendanne hjertet efter skade. Udvikling af ny terapi er derfor nødvendig, og en af de nyeste strategier er at transplantere hjertemuskelceller udvundet fra stamceller til at erstatte hjertemuskelcelletabet.

FORMÅLET med REPHEART er at forbedre hjertets gendannelse efter skade ved stamcelleterapi. Således vil REPHEART anvende de genprogrammer som styrer den normale udvikling af hjertemuskelceller til at modne stamcellerne til fuldt funktionsdygtige hjertemuskelceller som er nødvendig for at hjertet kan pumpe blodet rundt i kroppen. Vi vil desuden teste om de modnede hjertemuskelceller ved transplantation kan genetablere hjertet efter skade.

REPHEART vil bruge en kombination af state-of-the art teknikker, der omfatter avanceret genprofilering af de enkelte celler, hvorefter celler testes i en rottemodel for hjerteskade. REPHEART vil således bibringe helt ny viden som vi kan udnytte til at forbedre behandlingen af mennesker efter en blodprop i hjertet.

Bevilling: 2.954.200,00 kr. 

Kønsforskelle i stofskiftesygdommes påvirkning af betændelsestilstande og funktionsbedring efter blodprop i hjernen.

Blodpropper i hjernen er en af de mest almindelige dødsårsager og den største årsag til handicap hos voksne på verdensplan. Stofskiftesygdomme som overvægt, type 2-diabetes, forhøjet kolesterol og blodfedt samt højt blodtryk, kombineret med en usund livsstil, øger risikoen for blodpropper i hjernen betydeligt.

Mænd og kvinder får omtrent lige så ofte en blodprop i hjernen, men mænd med stofskiftesygdomme har dobbelt så stor risiko som kvinder med de samme tilstande. Vi ved endnu ikke præcist, hvordan køn spiller en rolle i de betændelsestilstande, der opstår i kroppen (især i hjernen og blodet) efter en blodprop, eller hvordan hjernen heler bagefter. Derfor vil vi i dette projekt undersøge, hvordan stofskiftesygdomme påvirker risikoen for at få en blodprop forskelligt for mænd og kvinder. Vi håber på, at vi kan bidrage til at finde ny medicin, der kan forbedre funktionen hos patienter med blodpropper og stofskiftesygdomme.

Bevilling: 3.168.000,00 kr. 

Multipel sklerose (MS) er ikke blot en sygdom; det er for mange en livsændrende udfordring, der typisk rammer i de bedste år af livet og især påvirker unge kvinder. MS opstår, når immunsystemet angriber centralnervesystemet, hvilket resulterer i invaliderende symptomer som lammelser og hukommelsestab. Der findes desværre ingen kur mod MS, og de behandlinger, der findes i dag, fokuserer primært på at mindske antallet af tilbagefald.

Men forestil dig, hvis vi ikke kun kunne stoppe sygdommen, men også vende de skader, den forårsager. Det er netop det, vores forskningsprojekt sigter mod. Vores team har opdaget et bemærkelsesværdigt potentiale i neonatale mikroglia—en særlig type celler i hjernen—som kunne revolutionere behandlingen af MS.

Neonatale mikroglia er celler fra nyfødte, som har den unikke evne til at reparere skadet hjernevæv og genoprette funktioner. I vores forsøg, hvor disse celler fra nyfødte mus blev overført til voksne mus med MS, så vi imponerende resultater. Mus, der var lammede, fik bevægelsen tilbage, og mus med hukommelsestab genvandt deres kognitive evner fuldstændigt.

Formålet med vores projekt er at undersøge dette fænomen i dybden. Vi vil forstå, hvilke stoffer disse neonatale mikroglia frigiver, der gør dem i stand til at skabe så kraftfuld regenerering. Ved at identificere disse stoffer og forstå deres virkning håber vi at udvikle nye behandlinger, som kan genskabe både neurologiske og kognitive funktioner hos MS-patienter, og dermed give dem et håb om et bedre liv.

Bevilling: 2.737.755,00 kr. 

Når molekyler og lægemidler binder sig til bestemte steder på celler, kaldet receptorer, igangsætter de kæder af kemiske reaktioner i cellen. Det kaldes intracellulær signalering, og det fører til forskellige virkninger i kroppen. Nu ved vi, at ikke alle molekyler, der binder sig til samme receptor, starter de samme reaktioner. Nogle molekyler vælger kun nogle af disse reaktioner, og dem kalder vi "biased agonister". Disse biased agonister er interessante, fordi de kan hjælpe med at udvikle nye lægemidler, der virker mere præcist og stærkt, samtidig med, at de har færre bivirkninger.

Vores gruppe har lige opdaget et nyt hormon kaldet angiotensin-(1-5) [Ang-(1-5)]. Når det binder sig til sin receptor, angiotensin AT2-receptoren (AT2R), opfører det sig som en biased agonist. Det betyder, at det fx har en stærkere evne til at sænke blodtrykket sammenlignet med et andet stof, C21, der også aktiverer AT2R. Desuden har vi opdaget, at Ang-(1-5) binder sig på en anden måde til AT2R end C21 gør, hvilket kan forklare, hvorfor de har forskellige effekter.

I vores kommende projekt vil vi bruge forskellige tests til at sammenligne virkningen af Ang-(1-5) med virkningen af C21, og vi vil undersøge betydningen af den unikke bindingsmåde for de forskellige effekter af Ang-(1-5). Målet med projektet er at finde ud af, om Ang-(1-5) virkelig er en biased agonist. Det kan potentielt være med til at udvikle bedre lægemidler mod forhøjet blodtryk og dermed forebygge hjerte-kar-sygdomme.

Bevilling: 3.160.080,00 kr. 

Mutationer i genet for enzymet parkin kan medføre tab af dopamin-holdige nerveceller i hjernestammen og udvikling Parkinsons sygdom (PS). Dette sker typisk uden dannelse af alfa-synuklein-holdige proteinklumper (Lewy legemer) i hjernevævet, men ellers med en symptom-profil, der kan være svær at adskille fra den, der ses ved klassisk, ikke-genetisk PS.

På trods af fraværet af Lewy legemer har nye spændende og upublicerede data fra vores forskningsgruppe påvist, at parkin-mutationer forårsager ændringer i cellernes indhold og håndtering af alfa-synuklein. PS involverer ophobning af defekte mitokondrier og fejl i energiproduktionen hos dopamin-holdige nerveceller. Molekylet USP30 indgår hos raske i mekanismen til fjernelse af defekte mitokondrier, og ved at hæmme dette molekyle i dyrkede humane nerveceller med PS har vi påvist en gavnlig effekt.

Med afsæt i stamcelle-afledte humane dopamin-holdige nerveceller med og uden parkin-mutationer ønsker vi her at undersøge sammenhængen mellem parkin, mitokondriestatus og nervecellernes naturlige indhold af alfa-synuklein (fosforyleret versus totalt niveau). Samtidig vil vi teste, hvordan hæmning af USP30 påvirker mitokondriernes funktion og cellernes håndtering af tilførte alfa-synuklein-fibriller, som er kendt for at være giftige. Tilsvarende undersøgelser vil blive udført for humane astrocytter med og uden mutation. Projektet har perspektiver både hvad angår forståelsen af sygdomsmekanismerne og udviklingen af en fremtidig behandling.

Bevilling: 3.136.320,00 kr. 

Næsten 5.000 kvinder diagnosticeres med brystkræft hvert år i Danmark, og omkring 1.000 dør af sygdommen årligt. Tidlig identifikation af brystkræften og kirurgisk fjernelse af den, før den spreder sig til andre organer, er meget vigtigt. Dog udvikler flere kvinder med tidlig brystkræft senere metastaser på af trods operation og efterfølgende medicinsk behandling.

Ny forskning, herunder vores egen, har vist, at neutrofile granulocytter – en type immuncelle som normalt spiller en afgørende rolle i forsvaret mod indtrængende mikroorganismer, også spiller en vigtig rolle i forbindelse med kræft. Neutrofile granulocytter kan omprogrammeres og udnyttes af kræftceller, så de i stedet beskytter kræftcellerne og øger spredningen til bl.a. leveren.

I dette projekt vil vi ved hjælp af avanceret mikroskopi undersøge, hvordan de neutrofile granulocytter fremmer dannelsen af metastaser, samt hvordan kræftceller omprogrammerer de neutrofile granulocytter. Vi vil afdække de mekanismer, hvormed de neutrofile granulocytter fremmer kræftcellernes evne til at danne metastaser. Viden om, hvordan kræftceller udnytter neutrofile granulocytter, og hvilken specifik indvirkning de har på metastaseprocessen, er afgørende for at forstå metastatisk spredning i brystkræft og kan potentielt bidrage til helt nye terapeutiske strategier til at forebygge og behandle metastatisk sygdom.

Bevilling: 3.106.080,00 kr. 

Baggrund: Rapamycin er et lægemiddel, der har vist potentiale i dyreforsøg til at påvirke forskellige celleprocesser, som påvirkes af aldring. Forsøg på mennesker tyder på, at lave doser af rapamycin kan forbedre immunforsvaret hos raske ældre, men dets effekt på skelettet er stadig uklar.

Mål: Dette projekt sigter mod at undersøge virkningen af kortvarig behandling med lave doser rapamycin på knogler hos ældre mænd og kvinder.

Metoder: En gruppe på 120 deltagere, i alderen 65-85 år, vil blive tilfældigt tildelt enten rapamycin (5 mg oralt, én gang om ugen) eller et placebo i 16 uger. Det primære resultat vil blive målt på stigningen i serum amino-terminalt propeptid af type I kollagen (P1NP), en indikator for knogledannelse, fra baseline til uge 16.

Konklusion: Dette forsøg vil give værdifulde indsigter i effektiviteten af rapamycin til behandling af osteoporose hos ældre.

Projektet udføres i forskningsenheden KMEB og Osteoporoseklinikken, Afdeling M, OUH. Overlæge Lars Folkested, lektor Florence Figeac og Ph.d.-studerende Sofie Elkjær vil være de ansvarlige for projektet.

Bevilling: 2.243.728,00 kr. 

En af de store udfordringer i sundhedsforskning er at finde reelle årsagssammenhænge mellem to eller flere faktorer. I mange undersøgelser kan der være uobserverede forstyrrende faktorer, som forårsager en falsk årsagssammenhæng og kan være problematiske, for eksempel i undersøgelser af effekten af en bestemt type behandling, hvor en forstyrrende faktor kan lede til en forkert vurdering af, hvorvidt en behandling har virket eller ej. Udfordringen er, at man ikke kan være sikker på at man har taget højde for dette fænomen. En nylig matematisk metode kaldet E-værdien kan dog undersøge, hvor robust en given sammenhæng er over for dette problem, men metoden endnu ikke tilpasset data, der er indsamlet over tid.

I vores projekt vil vi udvide E-værdien til tidsserieanalyser, der er den mest brugte metode ift. analyse af data der ændrer sig over tid, og anvende den nye E-værdi i tre kliniske studier. Alle tre studier bruger data fra de danske registre og skal analyseres ved hjælp af tidsserier. Derfor vil E-værdien for tidsserier være et værdifuldt værktøj til at undersøge om de fundne sammenhænge i studierne er troværdige, eller om de potentielt kan skyldes en uobserveret faktor.

Bevilling: 2.267.169,00 kr. 

Vi ønsker at forstå, hvorfor nogle personer med multipel sklerose (MS) bliver værre over tid, hvilket fører til funktionsnedsættelse, behov for kørestol og en kortere levetid. Vi tror, det har noget at gøre med genetiske ændringer i immuncellerne i hjernens forsvarssystem. Først vil vi studere hjernevæv fra personer med MS og sammenligne det med væv fra personer uden MS, hvor vi leder efter forskelle i generne hos immunforsvarets celler omkring de beskadigede områder i hjernen.

Derefter vil vi lave eksperimenter med mus for at se, hvordan disse genændringer påvirker hjernens evne til at reparere sig selv. Dette vil hjælpe os med at finde ud af, om disse genændringer faktisk gør MS værre. Derefter vil vi se på en stor gruppe mennesker med MS for at se, om dem, der har disse genændringer, har tendens til mere alvorlige symptomer.

Vi vil også undersøge deres blod for markører, der viser, om deres immunsystem er overaktivt. Endelig vil vi bruge kunstig intelligens til at analysere alle oplysningerne, vi har indsamlet fra gener, blodprøver og hvordan sygdomsforværringen udvikler sig hos patienterne. Dette vil hjælpe os med at finde mønstre, der hjælper med at forudsige, hvordan MS vil udvikle sig i patienter i fremtiden.

Med denne forskning håber vi at lære mere om, hvorfor MS bliver værre hos nogle og ikke hos andre. På lang sigt ønsker vi at udvikle bedre metoder til at forudsige, hvem der vil få forværret sin tilstand, og finde behandlinger for at forhindre det i at ske.