Kirstine Øster Andersen

Titel:

Titlen på afhandlingen er "Genetic alterations in pancreatic neuroendocrine neoplasms with and without Multiple Endocrine Neoplasia Type 1", på dansk: "Genetiske ændringer i pankreatiske neuroendokrine neoplasmer med og uden Multipel Endokrin Neoplasi Type 1". 

Forskningsenhed:

Klinisk institut, OUH, Forskningsenhed for Pædiatri (Odense)

Hovedvejleder:

Min hovedvejleder er Professor Henrik Thybo Christesen fra H. C. Andersens Børne- og Ungehospital (OUH).

Hvilket spørgsmål ville jeg besvare med min afhandling:

Vi ville undersøge den bagvedliggende genetik bag sjældne hormon-producerende tumorer i bugspytkirtlen fra patienter med og uden arvelig disponering.

Vi havde overordnet tre formål, som blev undersøgt gennem tre delstudier:

1.  At lave et review af tidligere publiceret genetiske data på veldifferentierede pankreatiske neuroendokrine tumorer
2. Undersøge den genetiske inaktivering af MEN1 genet i pankreatiske neuroendokrine tumorer fra patienter med tumorsyndromet Multipel Endokrin Neoplasi type 1 (kaldet MEN1)
3. Undersøge genetikken og genudtrykket bag indsamlede pankreatiske neuroendokrine tumorer uden genetisk disponering.

Hvad fandt jeg ud af?

Forskningen bidrager med ny viden inden for de genetiske mekanismer bag tumor-udvikling i de pankreatiske ø-celler. 

I delstudie 1 indsamlede vi oplysninger fra 225 pankreatiske neuroendokrine tumorer, herunder patientinformationer, tumortype, tumorgrad, og genetiske ændringer i tumorerne. Selvom der var stor genetisk varians imellem tumorerne, så havde majoriteten af tumorerne genetiske variationer i generne MEN1, DAXX og ATRX. Vi identificerede nye genetiske hotspots i DAXX og ATRX generne. Størstedelen af tumorerne var sporadiske (ikke-arvelige) og viste ikke kliniske tegn på overproduktion af pankreatisk hormon. Især de tumorer, der viste kliniske tegn på hormon-overproduktion, viste stor genetisk heterogenitet.

I delstudie 2 analyserede vi tab af MEN1 genet i tumorvæv fra 7 patienter med MEN1-syndrom. Ifølge Knudson's two-hit hypotese, så forventede vi inaktivering af MEN1 genet på begge alleler (kopier) i tumorerne. Vi fandt et tab af begge alleler i 4/5 analyserede tumorer. Undersøgelse på protein-niveau viste tab af MEN1 gen-produktet MENIN i 7/7 undersøgte tumorer. Andre genændringer havde association til DNA reparation, kromatin-remodelering og mTOR-pathway.

I delstudie 3 undersøgte vi genetikken af 12 insulin-overproducerende pankreatiske endokrine tumorer. Der var stor heterogenitet iblandt tumorerne, hvor kun varianter i generne ATRX og CCND2 sås i mere end én tumor. Vi fandt i alt 33 gener, som kunne have betydning for tumordannelsen. Endvidere undersøgte vi genudtrykket af disse tumorer og fandt ud af at de 9 ud af de 40 mest differentierede gener havde association til fedtsyre- og kolesterolmetabolisme.

Metode:

Delstudie 1 var et systematisk review over publicerede artikler omhandlende veldifferentierede pankreatiske neuroendokrine tumorer. Her fandt vi 300 artikler, hvor vi indhentede oplysninger om patienter med veldifferentierede tumorer og tumor-genetik. Ved brug af metaanalyse kunne vi identificere de mest hyppigt ændrede gener og sammenligne tumortyper

I delstudie 2 og 3 udførte vi genetisk sekventering og undersøgte genudtrykket (mRNA) af 19 pankreatiske neuroendokrine tumorer fra patienter med og uden arvelig disponering. Desuden undersøgte vi protein-udtrykket af neuroendokrine markører, hormoner og MENIN ved hjælp af immunhistokemi.

Hvordan kan min forskning bruges:

De tre delstudier bygger på basalforskning, som kan være det første skridt på vejen mod en eventuel klinisk betydning. Flere studier kræves for at afgøre, hvilken betydning de nyfundne genændringer har for tumorudviklingen i praksis. Den nye viden kan ultimativt føre til nye behandlingsmål for neuroendokrine tumorer, hvor op mod 60% af neuroendokrine tumorer kan ikke fjernes kirurgisk.