Mia Jensen

Hvad er titlen på din afhandling?

Metabolisk stress gennem Na+-glukose cotransport (SGLT) aktivitet fremmer collectin binding, komplementaktivering og skade i renale proksimale tubuli og podocytter ved diabetes.

På hvilket institut og/eller i hvilken forskningsenhed har du skrevet din ph.d.?

Institut for Molekylær Medicin, Afdelingen for Kardiovaskulær og Renal Forskning

Hvem var din hovedvejleder?

Professor Boye L. Jensen

Hvilket spørgsmål ville du besvare med din afhandling?

Formålet med ph.d.-afhandlingen var at udforske nye molekylære mekanismer for udviklingen af nyreskade i forbindelse med sukkersyge, og for at få indsigt i hvordan ny effektiv medicin, SGLT-2 hæmmere beskytter nyrerne ved sukkersyge. Fokus for undersøgelsen var at udforske betydningen af en del af immunforsvaret, komplementsystemet, i udviklingen af diabetisk nyresygdom, og undersøge om SGLT-2 hæmmeres beskyttende effekt skyldes dæmpning af komplementsystemet.

Hvad fandt du ud af?

Ph.d.-afhandlingen er delt op i tre studier:

Det første studie havde til formål at undersøge, om mus med ikke-behandlet sukkersyge udviser øget dannelse og frigivelse af komplementprodukter, særligt et molekyle ved navn collectin kidney 1 (CL-K1), som kan aktivere komplementsystemet. Vi undersøgte også om SGLT-2 hæmning kan dæmpe komplementprodukter og om genetisk inaktivering af CL-K1 i mus beskytter mod nyreskader i forbindelse med sukkersyge. Vi fandt ud af, at sukkersyge i mus resulterede i nyreskader og øgede niveauer af CL-K1 i nyrevæv. Behandling med SGLT-2 hæmmer sænkede blodsukkeret og svækkede mængden af CL-K1 i nyren. Igangværende undersøgelser af mus uden CL-K1 kunne tyde på en beskyttelse mod nyreskader i forbindelse med sukkersyge. Fund tyder på at SGLT-2 hæmmere sænker mængden af CL-K1.

Det andet studie udforskede lignende forskningsspørgsmål, men på blodprøver fra et lægemiddelforsøg med patienter. Vi undersøgte om SGLT-2 hæmmere sænker niveauet af CL-K1 i blodprøver og derved dæmper aktiveringen af komplementsystemet hos patienter med sukkersyge (type 2 diabetes) og nyreskade. Der deltog i alt 36 patienter i forsøget. Vi fandt ud af, at SGLT-2 hæmmere ikke førte til et fald i CL-K1 eller i andre komplementprodukter i blodet. Forskningsspørgsmålet om, at SGLT-2 hæmning fører til lavere niveauer komplementprodukter i blodprøver blev afvist. Forsøget kan dog ikke udelukke, at SGLT-2 hæmmere har en effekt på aktiveringen af komplementsystemet i specifikke organer, som ikke afspejles direkte i blodprøverne.

Det tredje studie fokuserede på effekten af SGLT-2 hæmmere på CL-K1 og andre komplementprodukter i prøver fra patienter med type 2 diabetes med (n=17) og uden kronisk nyresygdom (CKD) (n=16), samt fra patienter med ikke-diabetisk CKD (n=16). I disse studier indgik både blod- og urinprøver, og vi kunne derfor undersøge om SGLT-2 hæmning dæmper komplementaktivering i nyren afspejlet via urinprøver. SGLT-2 hæmning sænkede ikke koncentrationen af CL-K1 eller andre komplementprodukter i blodprøverne fra alle tre grupper. CL-K1 kunne ikke detekteres i urinprøverne. Koncentrationen af komplementproduktet C3a og slutproduktet af komplementsystemet C5b-9, også kendt som membranangrebskomplekset, faldt signifikant i urinen efter SGLT-2 behandling i patienter med type 2 diabetes og CKD. Vi kunne endda se at membraner fra nyreceller var angrebet af komplementsystemet og at dette angreb aftog efter SGLT-2 behandling. Studiet gav således vigtig indsigt, som tyder på at SGLT-2 hæmmere specifikt beskytter nyrerne, som afspejles i urinprøver

Hvordan gjorde du det ?

I det første studie påførte vi sukkersyge (type 1 diabetes) med stoffet streptozotocin i indavlede laboratoriemus og i genmodificerede mus uden CL-K1 molekylet. Vi benyttede forskellige laboratorieteknikker til at måle mRNA- og proteinniveauet af CL-K1 og andre komplementprodukter i organer, blod, og urin fra mus.

Det andet og tredje studie tog udgangspunkt i prøver fra to studier på patienter med type 2 diabetes og nyreskade, DapKid-studiet og SiRENA-studiet. I begge studier blev der givet SGLT-2 hæmmer og placebo til deltagerne, og hver behandling varede henholdsvis 4 uger i SiRENA og 12 uger i DapKid. Vi benyttede en immunkemisk metode kaldet ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) til at bestemme niveauet af CL-K1 og andre komplementprodukter i blod- og urinprøver efter begge behandlinger for alle deltagere i begge studier. Patientforsøgene blev udført af kliniske samarbejdspartnere ved Steno Diabetes Center København, og ved Regionshospitalet i Gødstrup.

Hvordan kan din forskning bruges (i klinikken, samfundet etc.)?

Resultaterne af min forskning tyder på, at CL-K1 i nyrerne bidrager til de tidlige stadier af nyreskade i forbindelse med sukkersyge, og at SGLT-2 hæmmere potentielt kan udøve lokale beskyttende virkninger i nyren ved at hæmme komplementsystemet. Dette fund kan være med til at øge forståelsen for de nyrebeskyttende egenskaber af SGLT-2 hæmmere, og bidrage til opdagelse af nye angrebspunkter for lægemidler til at forbygge eller hæmme udviklingen af nyreskade i forbindelse med sukkersyge.