IRS Filadelfia Epilepsihospital
Nazanin Azarinejad Mohammadi
Projektet arbejder med to forskningsspørgsmål knyttet til patienter med epilepsi.
Hvad er titlen på din afhandling?
Klinisk og funktionel karakterisering af GABAA-receptor relaterede lidelser: fra genetisk diagnosticering til personlig behandling.
På hvilket institut og/eller i hvilken forskningsenhed har du skrevet din ph.d.?
Institut for Regional Sundhedsforskning – Epilepsihospitalet, Filadelfia, Afdeling for Epilepsigenetik og Personlig Medicin (Dianalund).
Hvem var din hovedvejleder?
Rikke Steensbjerre Møller (professor og leder af Afdeling for Epilepsigenetik og Personlig Medicin på Epilepsihospitalet, Filadelfia).
Hvilket spørgsmål ville du besvare med din afhandling?
- Patogene varianter i GABRB2 genet, som koder for β2-subunit’en i GABAA-receptoren, er associeret med et spektrum af tilstande, der spænder fra feberkramper og let behandlelig epilepsi i personer med normal kognition til svære udviklingsmæssige og epileptiske encefalopatier i personer med svær udviklingshæmning, bevægeforstyrrelser og øget risiko for tidlig død. Formålet var derfor at funktionelt teste GABRB2 varianter, studere det fænotypiske spektrum og søge efter genotype-fænotype-korrelationer i en kohorte af patienter med GABRB2-varianter.
- Patienter med udviklingsmæssige og epileptiske encefalopatier som følge af konserveret proline i transmembrane domæne 1 (M1) (vigtig for funktion af GABAA receptorer) varianter i GABRA1, GABRB2, GABRB3 eller GABRG2, kodende for α1, β2, β3 eller γ2 subunits i GABAA-receptoren blev indsamlet. De pågældende varianter blev funktionelt testede for at undersøge om de fører til det samme funktionelle resultat på tværs af forskellige subunits af receptoren. Derudover undersøge om deres funktionelle resultater korrelerer med deres fænotyper.
Hvad fandt du ud af?
- I disse studier viste vi for første gang, at GABRB2-varianter kan føre til både gain-of-function (GOF) og loss-of-function (LOF) GABAA-receptorer, og at de associerede fænotyper er stærkt forbundet med det funktionelle outcome. Patienter i GOF-gruppen havde mere alvorlige fænotyper end patienterne i LOF-gruppen.
- Vi viser også, at M1 proline substitutioner i GABRA1, GABRB2, GABRB3 eller GABRG2 alle resulterede i gain-of-function receptorer, hvilket tyder på, at de har de samme funktionelle virkninger dvs. subunit uafhængigt. Patienterne med varianter havde også lignende alvorlige fænotyper, hvilket er i overensstemmelse med deres receptorfunktion.
Hvordan gjorde du det (metode)?
I begge studier indsamlede vi kliniske data fra patienter med sygdomsfremkaldende varianter i gener der koder for GABAA receptoren, og varianterne blev funktionelt karakteriseret vha. elektrofysiologi. Funktionelle parametre, såsom GABA-følsomhed, maksimale GABA-fremkaldte strømamplituder og desensibiliserings-egenskaber blev undersøgt.
Hvordan kan din forskning bruges (i klinikken, samfundet etc.)?
Resultaterne af min forskning viser at genetiske varianter i GABAA receptoren, der er associerede med svær epilepsi, kan enten sænke eller øge GABA følsomheden af receptoren. Dette fund bidrager til bedre genetisk rådgivning for patienterne og danner grundlaget for udviklingen af personlig behandling til disse patienter.
Hvornår forsvarer/forsvarede du din afhandling?
Den 18. januar 2024.